زمینه بالینی
- تیوپورین متیل ترانسفراز (TPMT) یک آنزیم متابولیز کننده داروهای تیوپورین است که برای درمان چندین بیماری مورد استفاده قرار می گیرند همانند سرطان ها، لوسمی لنفوبلاستیک حاد (AML)، بیماری کرون، هپاتیت اتوایمیون، بیماری التهابی روده، روماتوئید آرتریت، بیماری MS، ضعف عضلانی اتوایمیون و باز پس زدن پیوند عضلانی. بیماران با میزان فعالیت پایین و یا عدم فعالیت TPMT، در صورت درمان با دوز استاندارد این نوع داروها، دارای ریسک بالا برای داشتن مشکلات خونسازی شدید و سرکوبی فرایندهای مغز استخوان هستند که می تواند کشنده باشد. داروهای تیوپورین شامل آزاتیوپورین ها (Imuran®)، مرکاپتوپورین ها (®6MP, Purinethol) و تیوگوانین ها (6-TG,Tabloid) می شوند.
- ژن TPMT کاتالیز کننده داروهای تیوپورین است که از نظر متابولیکی غیر فعال هستند. فعالیت پایین TPMT منجر به ایجاد بیشتر 6-MP می شود که به نوبه خود می تواند به نوکلئوتید مسموم و فعال 6-thioguanin تبدیل شود. از آنجائیکه TPMT متابولیسم نوکلئوتید 6-thioguanin را هم کاتالیز می کند، در افراد با فعالیت پایین TPMT فرم فعال و مسموم متابولیت جمع می شود. مقدار زیاد 6-thioguanin در مغز استخوان سنتز پورین را مهار می کند در نتیجه تکثیر سلولی مهار می شود و به سرکوبی مغز استخوان کمک می کند. مسمومیت دارو می تواند منجر به سرکوبی مغز استخوان، مسمومیت خونی، عفونت، کم خونی، خونریزی شود که می تواند زندگی فرد را تهدید کند. فعالیت متوسط TPMT همراه است با ریسک بالای ابتلا به لوکوپنیا. عوارض ناگوار ناشی از دارو با یک تخمین بین 5% تا 40% متداول است.
- آنالیز جهش ها یک روش آسان و مطمئین برای شناسایی بیماران دارای ریسک است که می توانند از پایین آوردن میزان دوز داروی تیوپورین بهره ببرند تا از مسمومیت خطرساز برای زندگی یا درمان ناموفق جلوگیری کنند. جهش هاپلوتیپ
G238C (TPMT*2)، G460A و A719G (TPMT*3A)، G460A (TPMT*3B) و A719G (TPMT*3C) نود و پنج درصد از جهش های TPMT را در سفیدپوستان، امریکایی-آفریقایی ها و جمعیت های آسیایی تشکیل می دهد و مسئول 80-95% از فعالیت پایین و متوسط آنزیم TPMT می باشد. افراد با دو آلل واریانت متفاوت دارای میزان پایین فعالیت TPMT هستند و یا فعالیت ندارند. در حالیکه آنهایی که یک واریانت دارند میزان متوسط فعالیت TPMT را دارند. گونه طبیعی TPMT*1 به صورت هموزیگوت است که دارای میزان نرمال فعالیت آنزیم می باشد.
- در حدود 90% از افراد فعالیت نرمال دارند و 10% افراد میزان متوسط و 0.3% افراد میزان پایین فعالیت و یا میزان غیر قابل اندازه گیری از فعالیت را دارا هستند. کاهش دوز دارو در این بیماران می تواند مسمومیت را به حداقل برساند.
- روش های اندازه گیری میزان سلول های قرمز خون (RBC) می تواند دقیق نباشد و جواب ها می تواند با درمان با تیوپورین، انجام انتقال خون، داروهایی که TPMT را مهار می کنند و به صورت کاذب فعالیت آنزیم TPMT را با پیر شدن RBC پایین بیاورند به صورت کاذب بالا باشد. تست ژنوتیپ TPMT می تواند فعالیت پایین TPMT را پیش بینی کند و از این متغیر ها تاثیر نمی گیرد.
- FDA و موسسه های پزشکی زیر انجام آزمایش TPMT را پیشنهاد می کنند.
- The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (a division of NIH, 2011),
- American College of Gastroenterology (ACG, 2010) and
- The American Gastroenterological Association Institute (AGAI, 2006)